Blogprojekt ScienceBlog: SMC-Proteine in Genesilencing

ResearchBlogging.org In Anknüpfung an die wunderbare DNA-Struktur-Serie auf Holliday Junction, möchte ich einen kleinen Beitrag über eine Klasse von Proteinen schreiben, die eigentlich unmittelbar mit der DNA-Struktur zu tun haben, die sogenannten structural maintenance of chromosomes Proteine.

Ich hatte in einem meiner früheren Beiträge schon ein bisschen was über die Cohesine erzählt, also den Proteinkomplex, der die beiden Schwesterchromatiden nach DNA-Replikation zusammenhält um ein großes Durcheinander in der Zelle zu verhindern. Dass das sinnvoll ist, kann man sich gut vorstellen, denn wie Zelle nach der S-Phase plötzlich über einen doppelten Chromosomensatz verfügt, wird es schwierig die zu einander gehörenden Chromosomen noch zu zuordnen, was bei der späteren Trennung zu wirklichen Problemen führen könnte. Man muss sich ja nur vorstellen, dass eben nicht jede Tochterzelle jedes Chromosom einmal erhalten würde, wenn man sie nicht mehr zuordnen kann. Deswegen werden die Cohesine noch während der Replikation auf die DNA geladen1, 2, die Chromosomen bleiben und werden erst in der eigentlich Zellteilung getrennt. Intelligent eingerichtet, muss man schon sagen.
Diese Funktionen von SMC-Proteinen sind soweit bekannt und recht gut untersucht/verstanden. Im Juni dieses Jahres sind in Nature nun zwei Artikel3,4 erschienen, die neue Funktionen von dieser Proteinklasse vorstellen.
So hat die Gruppe um Matzke mehr zufällig ein Protein gefunden, welches in einem Prozess eine Rolle spielt, indem Gene stillgelegt werden können, der sogenannten RNA-directed DNA methylation. Dazu muss man wissen, dass nicht jede DNA immer abgelesen wird, sondern dass immer nur solche Gene exprimiert werden, die grade gebraucht werden. Gene, die nicht benötigt werden, können auf verschiedene Weisen stillgelegt werden, z.B. durch Veränderungen in der Chromatinstruktur (über die Methylierung, Acetylierung und Phosphorylierung von Histonen, den wohl wichtigsten DNA-Bindeproteinen), aber eben auch über direkte DNA-Methylierungen. Diese findet vorwiegend an Cytosinen statt, meist aber nur in Bereichen, die transkriptionell nicht sonderlich aktiv sind. Die Gruppe hat hier nun ein Protein identifiziert, dass bestimmte Promotorsequenzen, also DNA-Abschnitte vor Genen, die die Aktivität kontrollieren, methylieren kann. Allerdings tut es dies nicht direkt, sondern methyliert erst DNA-Abschnitte, die noch weiter vor den Gen liegen (sogenannte Enhancer), von dort wird dann über RNA-Polymerasen, die gerne methylierte DNA ablesen eine mRNA gebildet, die wiederum in Stücke geschnitten wird und dann erst für die Methylierung an den Promotorsequenzen führt. Wahnsinnig umständlich, aber einfach sind solche Prozesse leider nie. Wie so oft, haben sie den Prozess über eine Mutante aufgeklärt, die eine deutlich erniedrigte DNA-Methylierung in den betreffenden Sequenzen zeigt. Das spannende ist hier nun die Struktur dieses Proteins, denn es ähnelt sehr stark dem SMC-Proteinen, die auch im Cohesinring vorkommen, einzig die ATPase-Domäne (so eine Art Motor) ist nicht vorhanden. Trotzdem bindet es an die DNA und vermittelt so wahrscheinlich die Interaktion mit den RNA-Polymerasen.
In dem zweiten Paper geht es um die X-Inaktivierung bei der Embyogenese, wahrscheinlich mehr bekannt unter Barrkörperchen(-bildung). Bei der Entwicklung eines weiblichen Embryos muss gewährleistet werden, dass nur eines der beiden vorhanden X-Chromosomen aktiv bleibt um Entwicklungdefekte (bis hin zum Tod) zu vermeiden. Dazu wird zufällig eines der beiden X über Methylierungen (und weitere Modifikationen, siehe oben) stillgelegt. Allerdings auch nicht vollständig, einige Gene werden weiterhin ganz normal abgelesen und wenn man das unterdrückt ist das wiederum nicht sonderlich gesund für den Embryo, aber das ist ein anderes Thema. Auf jeden Fall sind schon recht viele Proteine bekannt, die für diese Inaktivierung benötigt werden und die Arbeitsgruppe konnte hier nun ein weiteres hinzufügen. Die Effekte sind bei Mutationen des Proteins wiederum recht drastisch, denn sollte sie auf beiden Allelen die Proteins vorliegen, so ist das tödlich für den Embryo. Liegt hingegen nur eine funktionierende Kopie vor, so ist der Embryo zwar entwicklungsfähig, die Stilllegung des zweiten X-Chromosoms ist aber nicht vollständig, sondern zeigt deutlich verringerte Methylierungslevels. Nicht klären konnten die Autoren hingegen, an welcher Stelle ihr Protein nun in den Zyklus eingreift und auch nciht, wie es nun eigentlich wirkt. Einzig die Struktur konnten sie klären: Auch hier liegt eine große Ähnlichkeit zu SMC-Proteinen vor.

Interessant an der ganzen Story ist nun, dass das erste Paper eine Untersuchung an der Modellpflanze Arabidopsis thaliana beschreibt, während das zweite von der Untersuchung in Mäusen handelt. Trotzdem ist die Funktion der Proteine, die DNA-Methylierung in irgendeiner Weise, und besonders auch der Aufbau/die Proteinsequenz sehr ähnlich, was nahelegt, dass diese evolutionär konserviert sein könnten. Und die Trennung von Tieren und Pflanzen liegt schon verdammt lange zurück… Neben der bekannten Funktion von SMC-Proteinen, die Schwesterchromatiden nach DNA-Replikation zusammen zu halten, scheinen sie also auch für Genregulation bzw. mehr noch für epigenetische Funktionen wichtig zu sein, was bisher unbekant war. Zwei sehr spannende Paper, die wiedereinmal zeigen, dass längst nicht alles bekannt ist, auch wenn man denkt die Proteine durchschaut zu haben.

  1. Skibbens RV. (2005). Unzipped and loaded: the role of DNA helicases and RFC clamp-loading complexes in sister chromatid cohesion. J Cell Biol 169(6), 841-6
  2. Walter et al (2008). Cdc7-Drf1 kinase links chromosome cohesion to the initiation of DNA replication in Xenopus egg extracts. Genes & Development 22, 1894-1905
  3. Matzke et al (2008). A structural-maintenance-of-chromosomes hinge domain-containing protein is required for RNA-directed DNA methylation. Nature Genetics 40(5), 670-5
  4. Blewitt ME. (2008). SmcHD1, containing a structural-maintenance-of-chromosomes hinge domain, has a critical role in X inactivation. Nat Genet 40(5), 663-9
Tatsuo Kanno, Etienne Bucher, Lucia Daxinger, Bruno Huettel, Gudrun Böhmdorfer, Wolfgang Gregor, David P Kreil, Marjori Matzke, Antonius J M Matzke (2008). A structural-maintenance-of-chromosomes hinge domain–containing protein is required for RNA-directed DNA methylation Nature Genetics, 40 (5), 670-675 DOI: 10.1038/ng.119
Marnie E Blewitt, Anne-Valerie Gendrel, Zhenyi Pang, Duncan B Sparrow, Nadia Whitelaw, Jeffrey M Craig, Anwyn Apedaile, Douglas J Hilton, Sally L Dunwoodie, Neil Brockdorff, Graham F Kay, Emma Whitelaw (2008). SmcHD1, containing a structural-maintenance-of-chromosomes hinge domain, has a critical role in X inactivation Nature Genetics, 40 (5), 663-669 DOI: 10.1038/ng.142
Der Beitrag wurde am Samstag, den 16. August 2008 um 17:23 Uhr veröffentlicht und wurde unter Allgemein, ScienceBlog abgelegt. Folgende Tags wurden dabei verwendet , , . Du kannst die Kommentare zu diesen Eintrag durch den RSS 2.0 Feed verfolgen. Kommentare und Pings sind derzeit nicht erlaubt.

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