Blogprojekt ScienceBlog: Mit Pflanzenschädlingen Krebs heilen

ResearchBlogging.org Grundlage für diesen Beitrag ist der Nature-Artikel A plant pathogen virulence factor inhibits the eukaryotic proteasome by a novel mechanism von Michael Groll und Barbara Schellenberg et al. (Groll M, Schellenberger B: A plant pathogen virulence factor inhibits the eukaryotic proteasome by a novel mechanism, Nature, 452, 755 - 758 (10 Apr 2008)). Leider ist er nicht einfach so zugänglich, da Nature-Artikel einen speziellen Zugang benötigen. Glücklicherweise hat (fast) jede Uni einen Solchen und so sollte es kein Problem darstellen ihn doch vollständig zu lesen.

Warum gerade dieser Artikel? Einerseits lerne ich gerade für meine Pflanzenphysiologieprüfung und bin somit ein wenig sensibler für das Thema als vielleicht sonst, und außerdem zeigt er sehr schön, wie man eigentlich zufällig neue Mechanismen und Wirkungsweisen entdecken kann, auch wenn man was vollkommen anderes untersucht.
Ziel der Gruppe war es einen Virulenzfaktor zu identifizieren, der die eigentlich sehr gute pflanzliche Pathogenabwehr schwächt und es den Angreifern somit ermöglicht effektiv die Pflanze zu besiedeln. Die Angreifer stellen in diesem Fall Bakterien dar (Pseudomonas syringae pv. syringae (Pss)), die Bohnenschädlinge sind, und braune Flecken auf den Blättern der Pflanzen verursachen, also irgendwie ein Absterben der Zellen zur Folge haben. Bekannt war bisher nur, dass Pss einen Stoffen Namens Syringolin A (SylA) abgibt, der möglicherweise für die Pathogenität verantwortlich ist, also einen Virulenzfaktor darstellt. Um diese Hypothese zu untersuchen wurde ein Pss-Stamm kreiert, der für den SylA-Synthesekomplex definzient ist. SylA ist zwar ein “Protein”, wird aber nicht wie normal am Ribosom aufgebaut, sondern über non-ribisomal-synthesis. Weitere Beispiele für solche “Proteine” sind z.B. die meisten Antibiotika oder auch Glutathion (ein Redox-Regler). “Proteine” ist hierbei jedoch wirklich in Anführungsstrichen zu sehen, da die verwendeten Aminosäuren oft sehr stark modifiziert sind oder andere Verknüpfungsmethoden aufweisen als das bei ribisomalen Proteinen der Fall ist.
Wie im Versuch gezeigt werden konnte, weist der SylA-defiziente Stamm eine wesentlich geringe Pathogenität auf als die unveränderten Stämme. Im nächsten Schritt sollte nun der Wirkungsmechanismus von SylA auf die Pflanze untersucht werden. Über vorangegangene Mikroarray-Analysen konnte gezeigt werden, dass SylA großen Einfluss auf die Transkription von Hitze-Schock-Proteinen und Proteasomkomponenten hat. Hitze-Schock-Proteine werden von der Zelle gebildet um andere Proteine vor der Entfaltung zu schützen, was zuerst unter Hitzeeinfluss entdeckt wurde, daher der Name. Die Klasse der Heat-Shock-Proteins ist seitdem aber beständig gewachsen und eine Iduktion der Transkription solcher Proteine kann als allgemeiner Abwehrmechanismus angesehen werden. Die zweite Beobachtung, die Steigerung der Proteasomkomponenten-Transkription ist daher ein wenig interessanter, da eine solche Reaktion bisher nur beobachtet wurde, wenn die Zellen mit einen Proteasominhibitor behandelt wurden. Das Proteasom ist so eine Art Wiederverwertungsanlage der Zelle. Fehlgefaltete, alte, kaputte oder andersweitig nicht mehr benötigte, sowie auch fremde Proteine werden durch das Proteasomsystem abgebaut und einzelnen Bestandteile können wiederverwendet werden (allerdings könnte man darüber selbst einen ganzen Artikel schreiben, weshalb das hier so reichen soll). Die Vermutung, dass SylA also irgendwie als Proteasominhibitor wirkt, liegt auf Grund dieser Beobachtungen nahe. Weitere Untersuchen haben die Annahme bestätigt bzw. konnten sogar zeigen, dass die Inhibition irreversibel stattfindet. Als Wirkungsweise kann man also annehmen, dass durch die Lahmlegung des Proteasomsystems die für die Pflanzen fremden Bakterienproteine nicht mehr abgebaut werden und so eine Pathogene Wirkung entfalten können.
Interessanterweise tritt der Effekt der Inhibition auch auf, wenn man SylA nicht nur auf Pflanzenzellen wirken lässt, sondern auch bei humanen Zellkulturen. Nicht mehr benötigte Proteine akkumulieren, unter anderem auch der sogenannte Tumorsuppressor p53. Dieses kleine Protein wird in jeder Zelle konstitutiv exprimiert und sorgt irgendwann für den programmierten Zelltod. Das ist nichts Schlimmes, sondern so gewollt. Bei Krebszellen wird dieser Tumorsuppressor jedoch verstärkt abgebaut, wodurch ein programmierter Zelltod nicht mehr eintritt. Sie vermehren sich übermäßig und leben quasi ewig. Und hier komme ich auf die eigentliche Überschrift zurück. SylA könnte somit ein neues Antikrebs-Therapeutikum darstellen. Indem das Proteasomsystem in Krebszellen ausgeschaltet wird, kann p53 nicht mehr abgebaut werden, sammelt sich an und kann so für das Absterben der Zelle sorgen. Der Tumor wird also untertrückt, womit auch der Name Tumorsuppressor p53 geklärt wäre (wobei p53 in dieser Funktion schon länger bekannt ist und nicht erst in dem Artikel entdeckt wurde).
Um die Wirkungsweise von SylA auf das Proteasom zu untersuchen wurde ein Proteinkristall des Proteasoms im Komplex mit SylA angefertigt. Über Röntgenkristallographie kann dann die Struktur des Komplexes ermittelt werden und zeigte hier, dass SylA an eine Stelle im Proteasom bindet, die so noch nicht bekannt war. Also die Stelle war schon bekannt, aber wie SylA dort bindet ist neu. Die Chemie dazu werde ich euch ersparen, auch wenn sie durchaus recht interessant ist, und verweise einfach mal auf den Artikel, der das sicherlich besser erklären kann als ich.
Zum Schluss wird in dem Artikel noch erwähnt, dass ein weiteres schon bekanntes Antikrebsmittel Glidobactin A (GlbA) eine sehr ähnliche Strukur aufweist und nachgewiesen werden konnte, dass es über den gleichen Mechanismus an das Proteasom bindet wie SylA. Die Wirkunsweise von GlbA war bisher nicht wirklich bekannt, nur dass es gegen Krebs wirkt, war erwiesen. Somit konnte die Gruppe auch noch zeigen, dass die Wirkung von GlbA auf dem gleichen Prinzip beruht wie von SylA, über die Inhibition des Abbaus von p53 und zum programmierten Zelltod führt. GlbA wird “[from an] unknown species of the order Burkholderiales” gebildet, was die Vermutung nahelegt, dass es sich hierbei vielleicht auch um einen Pflanzenschädling handelt. Untersucht wurde das jedoch nicht weiter.
Als abschließende Bemerkung bleibt mir eigentlich nur noch zu sagen, dass der Artikel sehr schön aufzeigt, wie wissenschaftliche Entdeckungen auch manchmal (oder öfter als man denkt?) funktionieren können. Von der Untersuchung eines Pflanzenschädlings möglichweise zu einem neuen Wirkstoff gegen Krebs.

Quellen

  1. http://www.nature.com/nature/journal/v452/n7188/abs/nature06782.html
  2. http://mpg.de/bilderBerichteDokumente/dokumentation/pressemitteilungen/2008/pressemitteilung200804092/index.html
Michael Groll, Barbara Schellenberg, André S. Bachmann, Crystal R. Archer, Robert Huber, Tracy K. Powell, Steven Lindow, Markus Kaiser, Robert Dudler (2008). A plant pathogen virulence factor inhibits the eukaryotic proteasome by a novel mechanism Nature, 452 (7188), 755-758 DOI: 10.1038/nature06782
Der Beitrag wurde am Sonntag, den 20. April 2008 um 14:46 Uhr veröffentlicht und wurde unter Allgemein, ScienceBlog abgelegt. Folgende Tags wurden dabei verwendet , , , , . Du kannst die Kommentare zu diesen Eintrag durch den RSS 2.0 Feed verfolgen. Kommentare und Pings sind derzeit nicht erlaubt.

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